央廣網北京3月9日消息 經濟之聲《天下公司》傾聽全球欄目播出特別節目《燒腦季》，每天半小時權威科學家演講，火星移民、量子計算、人工智能、基因編輯、區塊鏈，燃燒你的大腦。

　　現在最偉大的物理學家是斯蒂芬·威廉·霍金，他在統一相對論和量子力學方面邁出了非常重要的一步，他也是劍橋大學的終身教授。霍金現在一直在輪椅上，是因為患了一種罕見的遺傳病肌肉萎縮性的側索的疾病，他是在21歲的時候患了這個病，患病以后到現在為止全身上下只有眼睛和三個手指移動，在這種極其艱苦的情況下，完成了學術的著作。人是否能對他進行一些基因的這種編輯，對他的疾病做一些治療呢？

　　另外給大家講一講腫瘤，在2015年我們國家大概有430萬的新發的病例，其中有281萬是死亡的病例，每分鐘都有死亡的案例，我們是否能夠編程我們的免疫細胞，能夠讓免疫細胞來去重新識別我們的腫瘤，能夠殺住他們呢？

　　所有今天在這里希望能夠給大家一塊聊聊基因剪刀來編程生命的主題。我叫謝震，來自清華大學。我自己是一名生物工程師，整個生命細胞并不是我們完全自己創造的，對我們來說它還是一個黑匣子，能觀察到它的輸入、輸出，觀測生命體是如何運行的，它的所有信息編碼在DNA里面，也就是我們通常所說的基因可以自我復制轉錄成RNA，RNA又可以翻譯成蛋白質，所有的這個信息流必須要保持通常，保持正常的運轉，才能使維持我們正常的身體健康，任何的一個小的環節都有可能造成紊亂、疾病。

　　如何編程生命呢？你必須對我們生命的這些運行的機制有充分的了解，同時我們又有編程生命的工具能夠讓我們完成編程的任務。所幸的是在最近的20年有兩大技術得到了非常快速的發展，其中一項技術就是基因測序的技術，使我們能夠對基因進行解讀，知道它ACGT的編碼的情況，而且這個測序的技術發展的非常快，從最開始測一個人基因組大概需要將近1億美元，一直下降到現在大概1000美元的程度。

　　技術是DNA合成技術在最近這些年也突飛猛進的發展。從小的片斷合成，一直到合成大的基因組，包括酵母菌的基因組。這兩大技術使我們有能力對我們自身的這種生命的運行機制得到更充分的了解，使我們有足夠的知識發現很多的問題，比如說本身我們的每一個人體的細胞我們都是由46條染色體組成，有大概3萬個基因組成。這些3萬個基因都是由ACGT四種不同的堿基的排列組成產生了各種各樣不同的基因。對這些基因的了解，是我們能夠有一定的能力可以編程生命。

　　疑難雜癥有待破解 基因修復是切口

　　隨著我們對于自身的了解發現，周圍有很多的遺傳的疾病，在我們國家我們把在新生兒發病率低于萬分之一的疾病把它定義為一種罕見病，全球一共有7000種不同的罕見病，罕見病的患病人數在全球超過了3.5億人，在我國有1680萬罕見病的患者，其中我們每一個人有1/17的機會在我們人類一生中某一時刻會發展成為罕見病的病人。

　　但是只有1%的病人可以得到有效的治療，而其他的各種各樣的疾病都是沒有藥可以治的，那么目前國際上已知的這種罕見病的恩總數約占人類疾病的10%，而這10%的罕見病又有80%是遺傳性的因素所導致的，很多的基因被突變了，被紊亂了，剛才我們說的DNA到RNA到蛋白質的這種信息的傳遞產生了這種遺傳的疾病。

　　我們是否能夠治療這種罕見病呢？如果我們能夠對基因進行精確的編輯和修復，那么我們就有可能對這些所有種類的罕見的遺傳病進行治療。其中我們就希望有一種工具它能夠對DNA進行查找，查找到一些基因以后，它對這些基因進行切割，切割完了以后然后對這個基因進行修復。

　　在生命的天書中如何尋找？

　　如果我們真的能做到這一點的話，我們就有可能對疾病遺傳病進行基因的治療。剛才所講的人的這種基因一共有3萬多個基因，將近有30萬億的堿基對。在如此長的這就像一本生命的天書，在如此長的一本書里邊尋找到某一個基因的話，是非常非常困難的。這種基因的剪刀必須要有一種精確的導航的機制，讓這種剪刀只在特定的位置剪切，而不在其他的位置發生任何的剪切，這樣我們才能夠精確的修復我們所需要修復的這些突變的基因。

　　如果是我們有一段序列，如果能夠超過大概15個堿基或者18個堿基以上的話，這時候所有的30億堿基里面出現的概率可能就只有一次，這時候我們就可以比較精確的讓這個剪刀定位在基因上面？

　　是不是在自然界里邊存在基因這種剪刀呢？答案是肯定的，最近的科學的進展發現了一種名叫CRISPR/Cas的這種系統，它是一個非常神奇的核酸酶，也就是我們剛才所說的核酸的DNA的剪刀，能夠在一個小的RNA的指導之下，結合在RNA跟DNA互補、配對的這種序列上面，當然這個互補序列配對上了以后，這個剪刀就可以定位在那個位置，然后就可以對那個位置進行雙鏈的斷裂的剪切，這樣就可以造成這個基因的斷裂，我們就可以對這個基因進行修補或者是替換，系統我們叫它CRISPR/Cas系統，它的來源是哪兒？其實這種細菌和古細菌，它是一種自然凈化的結果。

　　CRISPR/Cas系統

　　任何一個細菌中都有它的天敵，它的天敵叫做噬菌體，細菌的病毒，這種細菌病毒的數量往往遠遠大于細菌的數量，每天這種細菌都會在不停地跟這些病毒做敵對的抗爭，它必須要抵抗這些病毒的侵入，才能夠活下來，在這種長期的相互之間的斗爭過程中，凈化過程中，發展出來了這樣的一種CRISPR/Cas的這種系統。

　　當一個噬菌體，也就是說細菌的病毒侵染細菌以后，噬菌體它就會往細菌里面注入它本身病毒的DNA，這種DNA就可以幫助病毒在身體里邊復制。當復制到一定程度的時候，這個細菌就會死了，有些細菌可能稍微聰明一點，這些細菌他把噬菌體的片斷，DNA的片斷截留下來，存在了它的身體里面，存在了它的基因組里面，對片斷產生了一種記憶的功能，將這些片斷插入到一個叫做規律性的、重復性的序列結構里邊。這個性機構就會指導有一種叫做CAS的蛋白然后重新識別新的有可能對噬菌體再次侵染的時候它就可以對噬菌體進行識別，識別以后就會對這個噬菌體產生抵抗的作用，就可以把噬菌體的DNA干掉，這樣的話，這個細菌就會存活下來。

　　這種體系它有一種非常快速DNA識別的能力，它掃描DNA的速度非常快，當它掃描到它所識別的位置的時候，它又可以快速的將DNA剪切，它的剪切效率也非常高，這是一個完美的系統。

　　這個系統一經發現了世界了各個國家的實驗室已經爭先恐后的用在不同的生物里面，昆蟲、魚類、靈長類類的動物，包括植物，甚至包括我們人的細胞，CRISPR/Cas都可以在這些不同的物種里面產生DNA剪切的功能，有這個系統以后我們是否能夠用它來去做基因的治療呢？

　　治療杜氏肌肉萎縮癥和癌癥

　　對我們的這些罕見病，回到我們一開始講述的那個例子，我們有可能針對于杜氏肌肉萎縮癥展開基因編輯、基因治療的這些患者，這是非常有可能的，最近在美國的洛克大學和哈佛大學他們也做了相關的研究，然后在小鼠上面做過這種類型的基因編輯的實驗，證明這是可行的，我在這里稍微簡單的介紹一下什么叫做杜氏的肌肉萎縮癥。

　　這種癥狀是因為在X染色體上一個基因叫Dystrophin的基因然后發生了突變，這個蛋白失去了功能，使鈣離子更容易滲透到細胞肌肉的細胞當中，使這個肌肉沒有力氣，使這個肌肉餓死，導致整個的大面積的肌肉萎縮，其實它的發病率還是比較高的，尤其是男童里邊，大概有每5000個男童就有可能有一個患兒，當換有這個疾病的男童大概在七八歲的時候就會發病，逐漸失去運動能力。

　　有幾個不同的實驗室對他進行基因編輯的治療，這個方案是這樣的。首先我們將CRISPR/Cas的這種體系、系統，然后把它導入到一種病毒里邊，這種病毒它其實是一種載體，幫助攜帶這些CRISPR/Cas系統的基因進入到人體或者是進入到小鼠里邊。當我們用這種病毒然后注射老鼠患有杜氏的這種肌肉萎縮癥的老鼠，肌肉上，這時候這些病毒就會侵入到這些肌肉的細胞里面。

　　當這些病毒進入到肌肉的細胞里面，它就會產生CRISPR/Cas的這些蛋白和系統，那么將Dystrophin的這種基因然后它的第23個外顯子部分剪切下來，重新將其他的好的部分連接起來，這樣的話我們就可以把一個原來壞的基因重新修復，變成一個有功能的基因。這種基因就會產生新的功能的蛋白，重新恢復它的運動能力，這個實驗非常成功，希望將來我們也會看到這種技術也能夠用在真正的患兒身上。

　　CRISPR/Cas的技術也可以用來做腫瘤的治療，這種腫瘤其實是一種基因突變的細胞，它往往能逃逸我們身體的免疫系統，當我們的免疫系統不能再識別它的時候，它就會瘋狂的增長，變成一種惡性的腫瘤，我們的免疫系統有一種叫做T細胞的細胞，它本身的職責是可以用來殺死這些變壞的細胞的，這些T細胞的表面有兩種不同的受體，感受器，其中一類的受體給它施加一個動力，然后它就使T細胞產生更強的能力來殺死腫瘤。另外一些感受器這些叫做每一個免疫的因子，我們刺激它的話，它就像一個剎車一樣，使這些T細胞失去了殺死腫瘤的能力，當腫瘤細胞表面如果有足夠的這些剎車的裝置的話，就可以使這些T細胞誤認為這些細胞不是腫瘤細胞。所以說它就會逃逸這些T細胞的殺傷免疫作用，就有可能利用CRISPR/Cas技術把免疫細胞這種T細胞上面的剎車這些裝置給它去掉，這些腫瘤細胞就會被重新識別，被T細胞殺死。

　　另外一種應用潛在的可能性是CRISPR/Cas系統它可以來去編輯T細胞，使這個T細胞可以用在異體的人群里面，我們每一個人的免疫細胞都是不能夠用在別人的身上的，因為它本身有一些免疫相干的蛋白。如果說我們自身的細胞用在另外一個人身上的話，就會產生強烈的免疫反應，這樣的話，就會產生一些額外的副作用。而我們如果是用這種CRISPR/Cas系統，我們就有可能產生這種免疫排斥的反應的這些基因去掉，這樣使這些T細胞工程化就變得非常簡單，我們只要一種來源的T細胞就可以用在各個不同的病人身上，這就會大大幅度的簡化這種治療的成本。

　　剛才已經說到了這些技術都有這些應用，但是要想使新的技術能夠真正用在臨床上還面臨著非常大的挑戰，其中一個挑戰是如何提高CRISPR/Cas技術的精確度，使它編輯它所識別的基因而不去編輯其他的這些位點，降低它的脫靶效應。另外一個是CRISPR/Cas如何來去提高遞送這種基因到臨床上到人體上的能力，使它在特定的細胞和特定的組織中產生作用，在CRISPR/Cas技術應用到臨床上另外一個重大的技術挑戰。現在世界上有幾千個實驗室都在共同努力，希望能夠將這個技術早日造福我們光大的患者，產生新的治療方案。

　　場外提問

　　1.CRISPR/Cas它進入人體內去剪輯基因的時候，不怕剪輯錯了嗎？

　　謝震：“確實，這個是我在最后的時候也提出來了我們需要克服的一個技術障礙，就是如何讓CRISPR/Cas系統更精確的來去剪切那些我們需要的這些位點，這些有很多的技術途徑，比如說我們可以讓CRISPR/Cas它的識別位置然后變大，變得更長一些，需要兩個這種蛋白，識別相臨的兩個位置的時候，才能夠剪切DNA，這樣的話我們就可以使它的識別的精度大幅度提高。另外也有可能我們改造我們這些CRISPR/Cas的蛋白和整個的體系，讓它能夠更精確的識別，這方面的工作大家都在做，不久的將來能夠實現非常精準的這種剪切。”

　　2.在老鼠身上已經成功了，具體到人身上治療來進行真正的實驗還有多久？

　　謝震：“第一個案例是杜氏的肌肉萎縮癥，這個在老鼠上已經成功了，相關的臨床實驗也在緊鑼密鼓的開展，希望大概再過個5年說不定能夠面向大眾然后做治療。對于腫瘤這方面的研究，其實我們國家在這方面走在了前列，第一例對于腫瘤基因編輯的技術應用，現在在臨床實驗是在四川大學的華西醫院進行，結果可能也會很快的會披露，期待能夠有非常好的療效。”

　　3.價格未來會是多少？

　　謝震：“基因治療治療這種罕見病的話可能會比較貴，因為它是一次性的，如果是普通的疾病的藥物的話，往往是不停的吃藥，基因治療相當于打一針管一輩子，只要能夠修復這個基因，這個基因本身就到好的這些蛋白的有功能蛋白的能力，這樣的話病人理論上來講就可以恢復它原來的功能，也就是恢復健康，這種治療方案是非常昂貴的，因為它涉及到對于基因的這種修改，然后重新給病人用，所以它跟一般的藥物還不太一樣。”